На территории нынешнего Верхнеднепровска и в его окрестностях люди жили с незапамятных времен. Это подтвердили раскопки, проведенные экспедицией археологов Академии наук УССР под руководством доктора исторических наук Д. И. Телегина. Перед затоплением чаши Днепродзержинского водохранилища здесь были обнаружены следы эпохи неолита.
Первым народом, жившим в этих краях, были киммерийцы — скотоводы, кочевники. Начиная с IV века до нашей эры, через степи Украины один за другим проходят разные народы: сарматы, готы и другие, находившиеся на стадии патриархального строя. В начале III века нашей эры местное население покорили готы и постепенно смешались с ним.
В IX веке Приднепровье стало ядром раннефеодального государства — Киевской Руси. По Днепру проходил известный путь “из варяг в греки”, имевший большое торговое и военное значение. Наши предки могли наблюдать с высокого правого берега Днепра походы князей Олега (907 г.), Святослава (968 г.), поездку княгини Ольги в Константинополь в 957 году.
В XIII веке земли Приднепровья попали под власть татаро-монголов, превративших этот край в пустыню. После свержения татаро-монгольского ига большую роль в освоении приднепровских земель сыграло украинское казачество. Для снабжения казацкого центра — Запорожской Сечи — продовольствием с XVI века вокруг нее начинают возникать так называемые “запорожские зимовники”, или хутора, старых, семейных запорожцев: Мишурин Рог, Днепровокаменка, Пушкаревка. Один из таких зимовников был на месте нынешнего города Верхнеднепровска.
После ликвидации Запорожской Сечи в 1775 году все земли по реке Самоткань (приток Днепра) были отданы князю Г. Потемкину. На месте казацкого зимовника он основал слободу и приказал именовать ее в свою честь – Григорьевкой.
Согласно переписи уже в 1782 году здесь проживало 415 человек, 226 мужчин и 189 женщин.
В 1785 году Потемкин передал слободу Григорьевскую в казенное ведомство, она стала государственной военной слободой и имела назначение для поселения уволенных по старости от службы и оседлых солдат.
С 1787 года Григорьевка получила название Ново-Григорьевка.
Ее заселение в основном было завершено до 1779 года. К этому году историки и относят дату основания города Верхнеднепровска. 5 нюня 1806 года слобода была возведена в ранг уездного города, получившего название Верхнеднепровск.
Центром уезда Верхнеднепровск был до 1923 года, то есть до времени существования уездов.
Удобное положение города на важной воднотранспортной магистрали — реке Днепре, у почтового тракта Киев — Екатеринослав (ныне Днепропетровск) способствовало развитию в нем торговли и ремесел. Здесь были мастерские по обработке кожи, салотопные предприятия, мельницы, лесопилка. В городе насчитывалось четыре улицы, которые застраивались деревянными домами. В 1881 году из 427 домов только один был каменный.
В середине мая 1820 года, проездом в ссылку в Екатеринослав, в Верхнеднепровске побывал великий русский поэт А. С. Пушкин, а в августе 1843 года села уезда и город посетил Т. Г. Шевченко.
Только после реформы 1861 года промышленное развитие города несколько ускорилось.
В 1899 году в Верхнеднепровске насчитывалось 29 небольших предприятий (наиболее значительные - спиртоочистительный завод, паровые мельницы, паровая лесопилка), а также 442 ремесленных предприятия. Ежегодно в городе проводилось четыре ярмарки. В январе 1889 года близ города был пущен металлургический завод, имевший небольшую доменную печь и чугунолитейный цех с двумя вагранками. Но вскоре, не выдержав конкурентной борьбы с крупными металлургическими предприятиями, завод был закрыт.
Для промышленного развития города важное значение имела проложенная в 13 километрах от него Екатерининская железная дорога. Город рос, но местные власти не заботились о его благоустройстве. Внешним видом он по-прежнему напоминал большое село. Из 1810 домов 1190 были покрыты соломой.
Ощущался острый недостаток в медицинских работниках. Население огромного уезда, протянувшегося с востока на запад более чем на сто километров, обслуживали один врач, пять фельдшеров и одна акушерка. Строительство земской больницы на 50 коек растянулось на десять лет и завершилось только в 1911 году. Ее возглавил Владимир Семенович Татаринов - человек прогрессивных взглядов, общественник, активный сторонник профилактического направления в медицине. Ему удалось добиться отмены строительства на территории больницы церкви, а на выделенные для этой цели средства приобрести рентгеновский аппарат и другое медицинское оборудование. В то время во всей Екатеринославской губернии было только два таких аппарата.
Для работы аппарата требовалась электроэнергия. Поэтому земская управа вынуждена была ассигновать средства для строительства местной электростанции. В течение последующих 37 лет на этой электростанции бессменно работал Василий Григорьевич Щербицкий - отец члена Политбюро ЦК КПСС, первого секретаря ЦК Коммунистической партии Украины Владимира Васильевича Щербицкого.
В 1913—1914 годах строительство было завершено, и больница получила электроэнергию.
Процент грамотного населения был крайне низким. В 1862 году на огромной территории Верхнеднепровского уезда, в состав которого входило 16 волостей, насчитывалось всего пять школ: частная женская школа в Верхнеднепровске и 4 церковно-приходские школы в селах. В 1864 году в городе открывается министерская двухклассная школа. О социальном составе ее учеников свидетельствуют данные отчета Верхнеднепровской земской управы XIV очередному уездному собранию за 1878 - 1879 годы: из 72 учеников 14 были детьми дворян и чиновников, 29 - купцов, 29 - мещан и зажиточных крестьян. Обучение было платным, поэтому дети бедняков не имели возможности учиться.
Реформы 60-70-х годов в области просвещения, связанные с созданием классических и реальных семиклассных гимназий и распространением народных училищ, коснулись и Верхнеднепровска. В 1879 году в городе открывается четырехклассная женская гимназия. В ней в 1886 году обучалось 76 детей дворян, купцов, духовенства и мещан.
К 1913 году в городе насчитывалось 5 учебных заведений: женская и мужская гимназии и три народных училища. Согласно “Положению о начальных народных училищах” они были “предназначены для утверждения в народе религиозных и нравственных понятий и распространения первоначальных полезных знаний”. Общее количество учащихся в канун революции составляло 600 человек. Как указывается в книге “История городов и сел Украинской ССР. Днепропетровская область”, в Верхнеднепровской мужской гимназии учился И. И. Минц, впоследствии видный советский историк, лауреат Государственной и Ленинской премий. Герой Социалистического Труда, академик Академии наук СССР.
По данным демографической переписи населения в 1920 году число грамотных в уезде составляло 25,6 процента, из них мужчин — 35,6 и женщин — 15,7 процента.
В городе было две библиотеки и два небольших театра.